共同的生命线:人类基因组计划的传奇故事(一位科学巨匠的人生历程,他的人生理念、社会责任及对人类的祝福)

good

鲍勃·霍维茨(图3)和朱迪丝·金布尔(图4)也参与了线虫谱系的工作,并且随后在美国建立了他们自己的实验室。 P5

比尔·桑德森在1990年的《新科学》杂志上画了一幅卡通画来庆祝这一事件(图11)。 P7

托尼·布莱尔(图20)同大家一起分享这一重大时刻。 P9

2月12日,在华盛顿的新闻发布会上,埃里克·兰德(图23,右)详细解释了谁做了些什么,以及如何完成的。 P10

/ 测序仍在进行,但中心已经把注意力转向生物学问题,如迈克·斯特拉顿(图26)关于癌症遗传基础的研究。 P11

不得不说,只有请大家亲自翻开并认真阅读这本并不很厚却饱含作者心血的书,才能让大家更好地回顾和理解“国际人类基因组计划”前前后后的历史和作者事无巨细的辛勤与辛劳,记住这段迄今仍令人心潮澎湃的过往。 P13

正是由于作者和他同道的坚持,才有了“共需、共有、共为、共享”为主体的“人类基因组计划精神”,才形成了现在基因组学领域的“行规”——“免费即王道”。 P14

在人类基因组计划中,他们出色的工作提升了这项计划的国际地位,同时也确保了全人类得以共同拥有这一成果。 P15

这似乎还不够热闹,当一个竞争者提出挑战并将这个科学的诉求变成一场“竞赛”时,故事就更加吸引人了。 P16

基因组图谱可以帮助科学家在还不知道基因准确序列(要知道人类基因组的精确序列有30多亿个字母)的情况下找到基因,而基因组序列不但是最精确的基因图谱,更重要的是,序列本身包含了非常丰富的生物信息。 P17

我们写下本书来告知世人,这个世界险些失去这种自由。 P18

我们还感谢以下机构,它们赞助了英国部分的基因组学研究工作:医学研究委员会(它还提供了使用其档案中的材料的便利)及威康信托基金,两者提供了本书的部分照片,同时还包括美国国家人类基因组研究所。 P20

太阳耀眼刺目。 P22

由此可以得到终极的图谱:线虫生长所需要的全部信息。 P23

从众多的描述中人们得知DNA是个短粗双螺旋分子,其实这远未展现出它不可思议的其他特征:难以想象的纤细和近乎“无限”的长。 P25

当马克将试管放在黑色幕布前面时,我们不禁为其美丽的景象而兴奋得相互拥抱:马克的DNA——肉眼无法识别的分子交织而成的网,缠绕成一根晶莹剔透的丝线——这就是他生命的奥秘所在。 P26

阅读阶段将在2003年基本完成,但要完全理解其中的奥秘还需要数十年的努力,并将涵盖生物学的方方面面。 P27

他研究噬菌体(一种侵袭细菌的病毒。 P28

至于果蝇,从另一个方面讲,由于它的复眼、翅膀、有关节的腿和精巧的行为模式等过于复杂多变,不适合悉尼想要进行的详尽的分析。 P29

它们依靠腹背肌肉的交替收缩,把身体弓成一系列类似“S”形的曲线移动。 P30

除了描绘基因位置图外,悉尼还希望,通过精细的显微观察和生物化学研究,在细胞水平上精确地揭示出突变体中的异常生命活动。 P31

毫无疑问,它独特的风气在我成长为科学家的过程中起了重要作用。 P32

X射线晶体衍射技术对于小分子十分有效,但是由于蛋白质分子包含了成千上万个原子,因此进程十分缓慢。 P33

弗朗西斯和吉姆很少亲自动手做实验,但他们阅读、讨论、争论、建立模型,同时借助于伦敦帝国大学的罗莎琳德·富兰克林(Rosalind Franklin)拍摄的DNAX射线衍射图谱[沃森在罗莎琳德的同事莫里斯·威尔金斯(Maurice Wilkins)那里看到了此图谱],正确地推断出DNA分子的双螺旋结构,并将结果发表在1953年的《自然》(Nature)杂志上。 P34

这是自从了解DNA结构以来真正不同寻常的收获,不仅仅是螺旋结构本身,而且确认了代代相传的构建生命的指令系统是“数字化”的——像英语,而全然不是“模拟的”——如蓝图。 P35

至于到底是双链中哪一条并不重要,因为按照碱基配对原则,根据一条链的碱基顺序马上就能得出另一条链的碱基顺序。 P36

越来越多的人希望加入佩鲁茨的研究小组,卡文迪许实验室明显容纳不下这么大规模的研究组了。 P37

过去不需要,现在也不需要预先去证明为何要这样做;你会得到时间和一定量(当然有限额)的空间和资源去开展研究。 P38

我在鱼缸里养池塘中的小生物,用叔叔送我的旧显微镜观察水螅(Hydra)的疯狂倒立。 P39

他的思想中还带有传统的等级观念,这令我很不理解,因为在我看来人类的本质就是人人平等。 P40

我一直在努力说服自己有机化学是生物学的最基础学科——我的想法是正确的:它能告诉你什么是分子,它们是怎样运动的,而且实际上生物学可以看作是化学的一个分支。 P41

开始我在科林·里斯(Colin Reese)的指导下学习,他是一个教龄仅有4年的年轻讲师,他的研究方向是核苷酸——组成DNA和RNA的基本构件。 P42

莱斯利起初在牛津做理论化学家,之后到剑桥加入了佩鲁茨的分子生物学研究队伍,这个领域对他来讲是一个全新的方向。 P43

刚刚到达加利福尼亚,达芙妮就怀孕了,这非常不合时宜,完全出乎意料。 P44

我在莱斯利·奥格尔的实验室待了两年半,这段时期对我来讲是一个不同于以往、令人兴奋和大大开阔视野的时期。 P45

我还记得当时弗朗西斯面试我的情景。 P46

开始的几个星期,我们感觉很失落。 P47

在若干博士后的帮助下,他最终发现了许多能够促进这种突变的基因,并且将它们命名为unc-1、unc-2、unc-3等等。 P48

我曾学过使用福尔马林处理过的、冻干的动物组织进行化学反应。 P49

这项工作主要是将研究对象同大肠杆菌的基因组进行比较。 P50

建立基因组文库,我们就能将在突变和育种实验中得到的结论与DNA的物理性质结合起来,从而可以从遗传学角度进行分析。 P51

我突然明白了当线虫刚刚孵化出来时,腹索神经中的神经元比长大后要少,而腹索神经是贯穿于整个线虫的主要神经通路。 P52

通过实验我发现了一个小窍门:制作一个表面光滑并且厚度不大的琼脂板,就可以固定线虫,并很容易观察它。 P53

我以自己的方式描绘着细胞核的样子。 P54

约翰是位聪明的科学家、一位阅历丰富的工程师,常常喜欢用最简单的方法来解决问题。 P55

因为一旦被悉尼逮着,他就会拉着你不放,侃他那些计算机控制论之类诡秘的事直到凌晨两三点。 P56

他曾经是吉姆·沃森的研究生,随后在另外一位杰出的分子生物学家沃尔特·吉尔伯特的指导下工作,沃尔特·吉尔伯特曾与弗雷德·桑格发明了另一种DNA测序的新方法。 P57

”他将这项工作交给了他的学生朱迪丝·金布尔(Judith Kimble),同时我和鲍勃也忙于对线虫其他部分的谱系制作。 P58

在我完成线虫的胚胎后期谱系研究的几年后,鲍勃、朱迪丝和我的研究就从探寻在线虫发育过程中发生了什么事件转向为什么发生这些事件。 P59

我们已经对线虫幼虫中的所有细胞分裂问题有所了解,但是对其孵化之前的情况还一无所知。 P60

我开始观察一些胚胎外周的较大细胞,并且将一些研究进展搜集起来。 P61

一年半之后,这项工作终于完成了。 P62

激活这种细胞的死亡机制就可能找到治疗癌症的新途径,而抑制这种机制就可能有助于退化性疾病的治疗。 P63

另外还能列出数十位其他的线虫研究学者的名字。 P64

早晨的咖啡时间和下午的午茶时间给大家提供了良好的讨论科学实验进展的机会。 P65

在美国的一场发育生物学的会议上,我听过马特·斯科特(Matt Scott)的报告,他在印第安纳大学研究果蝇。 P67

抗生素就是一个典型的例子:亚力山达·弗莱明(Alexander Fleming)偶然发现一种霉菌可以杀灭细菌,霍华德·弗洛里(Howard Florey)和厄恩斯特·钱恩(Ernst Chain)从这种霉菌中提取出其有效成分——青霉素,用于治疗感染的病人。 P68

现在我们知道只有1.5%的DNA是编码蛋白质的,剩下的被轻蔑地称为垃圾DNA,然而更准确的叫法是非编码DNA:它们中的大多数可能是垃圾,但里面散布的是各种各样的调控序列,它们可能是信号蛋白的结合位点、启动基因的开关和确定基因起始和终止的位点。 P69

所以遗传图谱是一个会告诉你基因在染色体上相对位置的简化图。 P70

如果图谱显示一个家族中每一个有同一种特殊标记的个体都患有疾病,那么很有可能相关的基因就和这个标记有关或在其相邻区域。 P71

当我第一次有这样的想法时,我并不是很明确地知道如何开始;过去八年来,我一直都是在显微镜下观察细胞,并不懂分子生物学。 P72

每一个克隆都会有唯一一个条形码,因为内切酶只会在它们可以识别的特殊序列位点上切割DNA。 P73

有时这被叫作“无知驱动”或更伟大些叫作“培根哲学”。 P74

在人类基因组计划起步后,梅纳德在复杂情况下的综合分析能力使他的意见格外受人尊重,尤其是大家在讨论不同策略方案而争执不休的时候。 P75

如果一个突变是致命的,或有一个以上的基因执行同样的功能,那么基因和功能之间的联系就很难分析或观察。 P76

艾伦来了后,绘制图谱的工作才算真正开始。 P77

把四条条带放在一起,在连续水平位置的每一处就只会有一个条带。 P78

随后研究人员又测出了约1.7万个碱基的人类线粒体(细胞产生能量的部分)DNA序列,接着是5万个碱基长的lambda噬菌体,他们的工作量每次以3倍的数量级增大。 P79

在顶层的弗雷德小组,搞蛋白质和核酸化学研究的我们,则平淡无奇。 P80

我们的目标是得到少量大的群列,在理想情况下,一个大群列应该涵盖一条染色体。 P81

我参与了安装辅助软件的工作。 P82

我体会到接口界面的威力,它可以使计算机完成重复性的工作,并且输出一个易于编辑的画面。 P83

可他回来后发现悉尼的线虫研究组已经没有空间了,他本想在那里继续研究肌肉突变的胚胎学。 P84

酵母用蛋白质来包裹它的遗传信息并且有一个明显的核,就像线虫和所有其他高等生物一样,这与细菌不同。 P85

手头上有了这些东西,就可以做重组DNA实验来研究基因是如何起作用的,研究在不同组织中基因的表达,制备基因产物的抗体等,充分发挥所有的现代分子生物学的技术。 P86

一直到今天线虫克隆的信息流通量仍然没有减少。 P87

我们着手线虫图谱是因为它本身就是一个有用的工具,没有必要把它看作是通往下一步工作的铺垫,即测定完全的线虫DNA序列。 P88

让我吃惊的是约翰第一次表达了对转向测序的强烈愿望,而且并不光是对线虫,应该说是对测序本身。 P89

在1984年,辛色默开始思考为什么这么大笔的资金不能筹集起来用于生物学研究呢。 P90

但是同时,我觉得很自信,这是基于我们绘制线虫图谱时所做的一切,并且如果需要的话,我们可以扩大规模,来绘制人的图谱。 P91

但是他向美国基金机构散发了工作小组的报告,这些机构包括霍华德·休斯医学研究所(Howard Hughes Medical Institute)、能源部和国立卫生研究院等,在这些地方开始出现巨大的反响,这有利于促成人类基因组计划达成一致的方针。 P92

美国国家科学院通过它的国家研究理事会建立了一个委员会来审查国际人类基因组的所有问题。 P93

”我指责他想自己做,但吉姆是一位真正的政治家,对此不置可否。 P94

虽然美国的机构为基因组研究筹集了大量资金,并且已经遥遥领先,但基因组计划在许多欧洲国家及苏联和日本也不同程度地开展起来。 P95

我们最后得到了资金,虽然并不多,但是我想能从铁娘子手中抠出点钱来亦属不易。 P96

人类基因组组织所做的事之一就是组织常规单染色体工作组,将那些从事同一条染色体上的基因研究的科学家聚集在一起,互相讨论标记物的位置。 P97

基础工作包括:绘制遗传连锁图,然后是物理图谱,再将二者整合起来;研发新的测序技术来加快速度和降低成本;先在小型生物上测试方法,然后转入人类。 P98

”在这一年的早些时候,我就意识到股股暗流涌动。 P99

鲍勃回复我说有一个准备测序的模式生物的清单,包括果蝇,因为在单个被测序的基因方面它比线虫要早。 P100

突然间我们四位——鲍勃·沃特斯顿、鲍勃·霍维茨、艾伦·库尔森和我,在与吉姆·沃森做一笔关于如何开始线虫测序的交易。 P101

我们已经有了克隆,我们相信自己可以做到。 P102

”我们还得向美国国立卫生研究院和英国医学研究委员会提交正式的基金申请书。 P103

我们访问了坐落在马里兰州罗克维尔的一间实验室,它是美国国家神经疾病和中风研究所(NINDS)的分部,那儿有位名叫克雷格·文特尔(Craig Venter)的科学家正在从事脑化学药物受体的研究。 P104

基金委员会给了我们申请的所有东西。 P105

我个人打心眼儿里并没有想要依赖这台机器。 P106

对我来说,组建一个实验室并不容易。 P107

我们在报上登招聘广告并口口相传,招募研究生和博士生,很快增加了6位同事。 P108

这些人不需要有什么学位。 P109

该程序提供一种方法,进行序列展示,显示基因图谱及基因相关文献。 P110

他说:里克知道机器的限度以及该做什么来让机器有效运转。 P111

我认为加密并没有什么神秘的地方,它只是按圣诞树的形式组成,我需要从一点到另一点进行追踪。 P112

我们确信他们别的客户也知道个中究竟,在此压力下他们很快同意保持版本格式的公开。 P113

相距几千里远不是真正的问题,我们大多利用电子邮件。 P114

但之后的两年,他们就发现人们涌进了基因组测序这一领域,因为他们看到发现基因变得如此容易。 P115

我来到伯克利,是由于作为国立卫生研究院工作组的一员,我们当时正在评估格里·鲁宾实验室的工作进程。 P117

我们登上顶楼,像个伯克利人那样,点起了烟,望向外面的港湾。 P118

”如果美国国立健康研究院只付一半,那么英国医学研究委员会就要付另一半。 P119

“这件事本身就很有吸引力,”鲍勃说,“李·胡德带着他的技术到了那里,他还极力邀请梅纳德·奥尔森加盟(后来梅纳德也很快去了那里),你将看到一个称雄一方的研究基地的形成。 P120

我做出这样的选择不费吹灰之力。 P121

吉姆立即开始和他所能想到的每个可以阻止我们与伯克合作的人联系,他首先和鲍勃通了电话。 P122

吉姆可能没有意识到,代表我们东奔西突的同时,他也在“作茧自缚”。 P123

那样的话,一旦其他国家的科学家为基因申请专利,他们也有优先要求权。 P124

人类基因组计划学术顾问委员会主席,来自斯坦福大学的保罗·伯格(Paul Berg)也称:“毫无疑问,申请这种专利的决定是一种悲哀……我们相信这种声明对科学而言不合适,甚至是有害的。 P125

他事后说起:看来在国立卫生研究院任职的同时兼任冷泉港实验室主任,并接受国立卫生研究院拨款并不怎么合法。 P126

关于表达序列标记的专利之争又持续了两年。 P127

人类基因组计划的一个目标就是尽力使这些基因组信息可以为公众所用,使之无法专利化。 P128

一年内她的预算翻了一番还多,从9 100万英镑到两亿英镑(今天比这两倍还要多),这些钱她都得花出去。 P129

先是伯克突发评论,给英国新闻界增添了一段插曲,而这可能又触发了后来的事件。 P130

”每件事都在以惊人的速度接连出现。 P131

半路上,英格里德加入进来,她一直沿着海岸边蜿蜒的铁路骑马前行。 P132

我们去看了一下,马上就被吸引住了。 P133

威康信托基金与医学研究委员会对这个动议很感兴趣,他们立即建议此研究所应设立一个公平的竞争机制,而不是默许建在德国。 P134

我拨他的电话号码时手指有些发涩,担心他会作何反应,弗雷德是出了名的不愿抛头露面。 P135

我真的需要一个具有实际管理技能的人来帮忙了。 P136

医学研究委员会能拿上桌面的,除了他们对测序线虫的资助外,就是他们在分子生物学实验室所培育的专门技能,而在那儿,巴特·巴雷尔的基因组测序量最大,他现在正着手酵母的研究,迫不及待地要抓住就要到来的机会。 P137

比如和线虫相比较,对测序仪来说,人类DNA显示出特有的困难,一则是高比例的、高于98%的非编码区域,再则是事实上多达一半的非编码DNA以重复的形式出现。 P138

他们开始了对整个第22号染色体的绘图,该染色体是人类最小的染色体之一。 P139

但是威康信托基金要求我们有一个特许会计师来管理财政及有关法律的事务。 P140

艾伦、理查德、简、大卫、巴特、默里和我组成了我们的团队,并成立了新中心的管理委员会(称为BoM)。 P141

我赋予自己主席的角色,期待着出了问题有人向我说一声就行了,并不觉得一定要通过什么正式程序。 P142

对我本人而言,我并不把它看成改弦更张,只不过是达到目的的手段而已。 P143

他在国立卫生研究院由于缺乏进行基因组研究的支持而遭到挫败,于是在1992年7月辞职,并在马里兰州罗克维尔市建立私人投资的、非营利的基因组研究所(TIGR)。 P144

他于1991年6月在《科学》(Science)杂志上发表了有关表达序列标记研究的首篇论文,而这时他仍旧在国立卫生研究院实验室做研究。 P145

鲍勃认为基因组测序的同时兼顾一批表达序列标记是一个好主意,尽管这不是我们原先的计划,但是我们估计能负担得起。 P146

为了完全认识基因组,唯一的选择就是测序整个基因组。 P147

他们所做的交易是,在公布前6个月时间里人类基因组科学公司独家享有基因组研究所的表达序列标记的权利,如果序列被证明能用于药物开发的话,可延长到12个月。 P148

克雷格所做的就是,把表达序列标记策略和基于应用生物系统公司的荧光测序仪的高通量方法结合起来加速候选基因的发现。 P149

很快,许多大制药公司排队来买他的产品。 P150

这些保密协议不免带来利害冲突。 P151

在线虫研究群体中,不会有这类问题。 P152

取得公众信任的关键一步就是制定一个绝对规则,使在桑格中心产出的序列将被立即存放到公共数据库中,不管是线虫、酵母还是人的数据。 P153

现在我们的测序仪产出的信息正是我们自己物种的编码序列。 P154

当时是1994年12月1日。 P156

线虫项目完全由医学研究委员会资助。 P157

换句话说,他的想法是先做出基因组的草图(质量要比人们在2000年庆贺的那一个好一些),继而在日后的工作中逐渐迈向金标准。 P158

在位于圣路易斯的华盛顿大学基因组测序中心和位于辛克斯顿的桑格中心,鲍勃和我领导着世界上两个最具生产力的基因组测序实验室。 P159

随后几年里,他们二人一直在关于人类基因组计划的讨论中,提出富有影响力和独创性的意见。 P160

这些大公司并不比学术机构开心多少,尽管后者已经被那些只关心基因组信息商业价值的基因组公司气得暴跳如雷。 P161

而其他的DNA不一定直接涉及蛋白质编码,但绝对不是没有意义。 P162

一开始我们就知道政治因素会成为障碍。 P163

科恩是位于巴黎的人类多态性研究中心(CEPH)的主任,依靠法国的肌营养不良病协会的资助于1990年创建了法国人类基因组研究中心,使之成为第一批大规模基因组测序“自动工厂”中的一个(法国人类基因组研究中心的创立是我计划在英国建立桑格中心的因素之一)。 P164

我们认为如果专注于这件事,应该可以做好,尽管我们当时还不是很清楚其操作细节。 P165

他们立刻热情高涨。 P166

考虑到刚刚所发生的事情,也许有点儿不理智,但我的神智是清醒的,我强烈意识到我必须参加星期四的会议。 P167

总之一切看起来很不错。 P168

大多数与会者不清楚我们的计划,我们对此有所准备。 P169

如果赞助机构给予几个大中心(不一定仅仅是绘制图谱的几家)庞大的资金,美国的其他二十几个实验室会怎样(还有世界上同样数目的实验室)?让它们喝西北风吗?在1995年2月刊的《科学》杂志中关于我们计划的评论里,我提出在资金紧张的情况下,我们不得不采用最经济的方式。 P170

会议期间,梅纳德和我在冷泉港园区里同住一室,有机会交流意见。 P171

1995年,他理所当然地将注意力转向下一个步骤——高通量测序。 P172

我认为我们需要尽快开发一个提高20倍效率的系统,最终还要更高。 P173

我们全力准备,简、理查德、戴维和管理委员会的其他人将1996—2002年桑格中心的大量程序描述文件汇集在一起,其中包括1/3人类基因组测序的部分。 P174

负责这项调查工作的迈克·德克斯特(Mike Dexter),是位于曼彻斯特的帕特森(Paterson)癌症研究所的副主任,以及医学研究委员会的分子和细胞医学委员会的主席。 P175

但我发现我有点儿受不了埃里克和他的计算器,至少在公开场合不能。 P176

现在才知道,期待医学研究委员会承担一半费用是不现实的。 P177

时任医学研究委员会主任秘书的戴·里斯,将合作关系的瓦解归于政府机构运作中不可避免的缺陷:威康信托基金提出的关于发展规模、速度和方式的想法,很快就超出了公共基金可以顾及的范围。 P178

随着时间的推移,成本开始下降,同时设备的运行效率得以提高。 P179

评审中没有什么使医学研究委员会认为不该承担50%。 P180

美国的鲍勃·沃特斯顿就没有那么幸运了。 P181

接受资助的还有另外5个实验室,其中包括埃里克·兰德的和梅纳德·奥尔森的。 P182

我认为我们在探索阶段和注重高质量地完成序列过程中学到了许多。 P183

但是我一直认为,假如可能的话就一定要分享——这样做就不会产生不必要的竞争。 P184

结论是Myriad会将其申请专利,并拥有包括诊断和治疗在内的专属使用权,迈克非常反对这个想法:我很担心将来如果在医学或伦理需求和商业需求之间存在冲突会发生什么情况。 P185

在此之前不久,癌症研究所的工作小组在乳腺癌家族之中发现了一个变异,而它看上去与BRCA2基因吻合得很好。 P186

”作为一名德系犹太人,迈克认为这样做实在难以接受。 P187

在我看来,Myriad等公司是为了追求短期利益而牺牲了人类健康发展的长期利益——而后者正是整个基因组测序事业的最终目的。 P188

我认为这有巨大的正面影响,简单描述一下鲍勃位于圣路易斯的实验室的测序量和桑格中心的工作内容大有裨益。 P189

当时没有将未完成的数据放入公共数据库的机制,这些数据库只用于存放完成了的序列。 P190

鲍勃和约翰需要使科学家独立,然而科学家也要满足赞助人的要求,“如果你不按我们的意思做,是得不到资助的”。 P191

尽管1998年以后不在百慕大举行,但仍对协调测序分工、维护数据发布方针有着重要作用,并着手为数据发布制定质量标准。 P192

现在我们可以高效地将酵母人工染色体克隆拼接成序列,就得益于能够去除序列中属于酵母的部分。 P193

5月10日,克雷格的公关专家称,这个尚未命名的公司将成为基因组和相关医学信息的权威信息提供者,通过这些信息,科学家可以更好地理解人类的生物学过程,以便将来提高医疗水平。 P195

”沃森焦虑地打电话给远在威康信托基金的迈克尔·摩根抱怨。 P196

它的首席执行官托尼·怀特(Tony White)正努力把一个成功的设备制造公司转变成一个在高科技领域富有竞争实力的企业。 P197

弗朗西斯在美国国立卫生研究院的发言人马克·盖耶(Mark Guyer),在给所有基因组中心主任的信中说:“这是一个激动人心的进展,为人类基因组计划进行到一个关键时刻增添了新的技术力量。 P198

这次会谈几个月前就已经安排好了,我们将提出一个旨在提高测序能力的资助申请。 P199

吉姆·沃森对此评价道:“这就像是要求他们走向大海,自溺身亡。 P200

他的商业伙伴则是制造DNA测序仪的行业领袖——应用生物系统公司。 P201

后来曾经与吉恩·迈尔斯(Gene Myers)合作的一位亚利桑那大学的计算机专家,在《基因组研究》(Genome Research)杂志上发表了附和这个建议的一篇文章。 P202

我们所采用的方法是先将人类全基因组的克隆定位,然后对已定位的克隆测序。 P203

科学家总是富于怀疑精神,所以我们有些问题可能有些过分,但克雷格总是反应过激,容不得任何批评意见。 P204

几个月后,最后被命名为塞莱拉的克雷格的新公司和加州大学(格里接受美国国立卫生研究院测序工作资助时所挂靠的单位)签署了一个包含免费公开数据的备忘录。 P205

那时,桑格中心并不被看好。 P206

对一个商人来说,首要目的是如何进入市场和获得利益,而不在乎什么科学信誉。 P207

与线虫、果蝇和酵母的基因组计划不同,它还涉及基因组研究对伦理、法律和社会所造成的影响的研究,以及其他关于新技术的开发、数据库的支持和生物信息学的研究计划。 P208

而美国则不同,由于有共和党把持的国会,弗朗西斯担心,任何一个说私营机构比政府资助的实验室做得更好的提议,都会在众议院得到广泛的支持:现在,公益性的人类基因组计划被描绘成采用笨拙、刻板且官僚的难于实现的技术方法,而私人的克雷格公司则是一个采用了神奇的全基因组鸟枪法,测序工作高效的家伙。 P209

我只讲了几分钟,我告诉他们我们仍处于有利的位置,如果我们能承担1/6以上的测序任务,英国还将在人类基因组计划中占主导地位。 P210

还有一点感受我没有说,通过这项资助,董事们对我们的信任达到了一个空前的高度,这是我们过去一直盼望,但始终没能实现的。 P211

一派(以埃里克为代表,在这个时候他是对的)担心我们不能及时完成任务,建议立即转变策略,加快测序产出,以最终击败克雷格的公司。 P212

在这次会议的第一个晚上,一些没有参与大规模测序的与会者看见基因组实验室的成员心情抑郁地聚集在角落里时,我看见他们似笑非笑的表情。 P213

”但是,如果让这些小的基因组中心承担整个项目,那克雷格必然会把它们一勺烩的。 P214

”随后,我走向讲台准备补充几句。 P215

我和理查德·德宾代表桑格中心,迈克尔·摩根仍然代表威康信托基金。 P216

但现在遇到了我们自己同伴的反对,我这边,简,尤其是理查德认为不应该将测序与完成分割开来。 P217

弗朗西斯在自己的发言中继续批评克雷格,并就克雷格所说的每季度公布一次结果和公立计划的每天公布结果之间做了一个对其不利的比较。 P218

克雷格巧舌如簧,他的信誉丝毫无损。 P219

”弗朗西斯的这句话切中要害。 P220

桑格中心已经宣布承担整个人类基因组计划的约1/3的测序任务,包括了1、6、9、10、13、20及22和X号染色体的一部分。 P221

测完的克隆以后再用作图的方法组装到染色体正确的位置上。 P222

我们只有加入这种一哄而上的测序工作,这个方法当然会迅速产生大量序列信息,但会给以后的工作带来新的问题,比如补缺口等。 P223

到了10月末,大部分美国的测序领导,其中有一些更为热心,开始讨论“混合策略”,即一些中心按区域做,而另一些随机测序。 P224

布莱克尼位于北诺福克海边,是一个美丽的小港湾,出海口的一端在落潮时会露出沙滩和泥巴。 P225

实际上,英国政府的支持也很有限,所以我们要么确信这仍然是一个真正的国际项目,要么承认反对者的意见,彻底退出。 P226

但绝不是随意发泄。 P227

桑格中心将承诺完成所负责的染色体。 P228

迈克尔·摩根也应邀与弗朗西斯·柯林斯谈话。 P229

弗朗西斯陈述了在10月已经说过的策略,既在2001年完成草图,到2003年拿出完成图。 P230

”一段时间后,我看到有文章把克雷格·文特尔和比尔·盖茨相比。 P231

像6月在国会听证会上一样,克雷格又一次声明,他并不想破坏公立计划的努力,而且很期盼与之共同工作。 P232

还有哈罗德·瓦穆斯、鲍勃·沃特斯顿和我。 P233

这种转变不是通过真实具体的实验,而是提供了新的工具和切入点,从而接触到生命密码的全部。 P234

看来现在是我递上主任辞呈的时候了。 P235

演说结束后,我就被镜头团团围住了,全是冲着我来的,而且我不得不被拖走,因为采访者排起了长队。 P238

除了登月计划,还不曾有过任何一位国家首脑把自己与一项科学进展如此拉近,更不用说有两个国家的首脑同时参与。 P239

我的想法是应该把焦点放在草图上,基于G5已有的实力,我认为我们能够在一年后完成。 P240

在生物学团体中这很管用——线虫计划已经证明了这点,更重要的是,塞莱拉公司的威胁日渐明显,它自己搞测序,虽然不能断定序列未来的用途,但可以提前申请专利。 P241

国立卫生研究院的声明包括计划将10个多月总共8 160万美元的资助分摊给三个中心:华盛顿大学圣路易斯分校鲍勃的实验室、麻省理工学院怀特黑德研究所埃里克·兰德的实验室及休斯敦贝勒医学院理查德·吉布斯的实验室。 P242

鲍勃在美国的测序中心不再具有卓越的地位。 P243

当时,鲍勃病得很重。 P244

“这项政策的通过并没有遵循和过去一样‘已经达成默契’的国际精神,”他对《科学》杂志说,“它给人的感觉是,‘我们’被人遗弃了。 P245

弗朗西斯四处致歉,但是他接着就坦率地说1999年将是前进或止步的一年。 P246

由于它代表着私人公司,国会里有许多反对政府资助项目的精于世故的人为其撑腰。 P247

美国国家人类基因组研究所在存档、记录方面做得很出色。 P248

但是我敢肯定,在珀金埃尔默集团成立了塞莱拉公司后,面对当年超过10亿美元的销售报告,这些抱怨对它而言只不过是微不足道的刺激。 P249

简希望能限制我们的转换程度,限制成本,所以她最初只订购了30台新的毛细管测序仪。 P250

但是还有0.1%——大概是总共30亿个核苷碱基的千分之一——是各不相同的。 P251

1998年5月,这种担心看来被证实了,塞莱拉宣布“人类变异目录”(也就是一个SNP数据库)将是它的一个拳头产品。 P252

它的宣布对基因专利的一般拥有者是一次猝不及防的打击,并且使相关基因公司的股价骤然下跌。 P253

第22号染色体属于较小的染色体之一,包含的人类DNA不到2%。 P254

我在接受报纸采访时,把这项成就比作哥白尼的日心说和达尔文的进化论,迈克·德克斯特也将其喻为轮子一般的发明。 P255

另外很重要的一点是,第22号染色体的完成,使我们和科学界十分清醒地意识到,完成整个人类基因组测序将是一项多么艰难的任务。 P256

例如,虽然它包括了一个大概的意向,许诺序列可为国际科学界所共用,但对是否免费和有否限制却故意讲得很含糊。 P257

例如,他们讨论是否能在基因银行的某个特定位置给塞莱拉存放数据,使浏览该网站的人都能看到,但是不能像公共数据那样可以被下载。 P258

”一个半月后,塞莱拉公司宣布它已经测完人类基因组中的10亿碱基对,弗朗西斯再次感到巨大的压力,他必须找到某种合作方式。 P259

到1999年下半年为止,我清楚地了解到该公司不会同意把研究成果加入没有权限的联合数据库。 P260

我也觉得在人类基因组计划进行期间,这样的冲突是有害无益的。 P261

这次会议的真正目的是为实验室的未来筹划,但这个议题是如此重要,以至我们都迫不及待了。 P262

克雷格的胡言乱语曾一度让我担忧,因为英国科学家会信以为真,其中有些人并不喜欢我们现在的姿态。 P263

但是从一开始鲍勃就很清楚,对于塞莱拉公司来说,分享根本没有被提到日程上来:他们使我们相信:他们正在认真寻求达成某项合作,而且他们知道如果我们还合作的话,我们双方就应该继续释放数据。 P264

这一项目加快了格里·鲁宾完成计划的速度,并且是以真诚合作的方式来进行的,这为塞莱拉公司增加了许多可信度,而它得到的回报是,获得了一份有价值的协议,即在使用数据方面,较普通的公立方有几个月的优先权。 P265

早在百慕大第一次会议上的讨论中,就已确定数据不设专利,正如在某种信任中获得知识产权的概念一样。 P266

迈克尔·摩根十分欣赏这个想法,约翰·斯图尔特(John Stewart)——威康信托基金法律事务方面的主管,花了许多时间研究这个意见,并起草了使用同意书的草案。 P267

但我们的计划是想改变世界,而备忘录则是认定世界当时的样子,并改变计划去适应它。 P268

塞莱拉所说的是基于这样一个事实:他们当时只做了覆盖原始序列1.75倍的测序工作,这意味着如果随机分布,那么81%的基因组将有可能呈现出来。 P269

我当然模糊地知道类似的事情在不断上演,也很悲伤地知道政治生活必须要有一个“真实的经济指标”。 P270

我本来不想成为公共关系方面的领导,原因很简单,因为从标准的科学界的观点来看,人类基因组的测序不是我的工作。 P271

12月29日那个灾难性的会议之后,他不断努力与克雷格取得联系,使谈判在某种程度上能够继续进行。 P272

我们觉得应在股票发行完毕以后再发信,否则可能被视为故意捣乱和非法行为。 P273

克雷格则用十分严肃的口吻给予了一个答复,强调为寻求合作应该进行真诚的讨论,他仍然对此很感兴趣。 P274

我的观点被四处传扬,但这个世界基本上是按照政治观点划分的。 P275

这次,我在最后一刻被邀请出席BBC电视台的晚间新闻时事节目《新闻之夜》(Newsnight),唐·鲍威尔(Don Powell),桑格中心的新闻官员,不得不把我从中心的酒吧拽出来,赶往演播间。 P276

这不是她个人的过错:她只是简单复述了已认真策划好了的台词。 P277

一两天之后,在温哥华举办了国际人类基因组组织的会议。 P278

弗朗西斯承认,他的政治处境和我的很不相同:桑格中心得到了威康信托基金的支持,他们紧密地团结在一起。 P279

这是一个党派政治问题,有许多共和党人支持塞莱拉公司,希望能赢得那些在市场上已受冲击的生物技术产业公司的支持,而许多民主党人则支持公立计划。 P280

除了弗朗西斯和克雷格之间的啤酒和比萨会议外,英国科学大臣戴维·塞恩斯伯里访问了美国,并和白宫科学顾问探讨了一个方案,即美—英和公立—私营同时宣布完成人类基因组草图的日期是6月26日,选这天是因为刚好克林顿和布莱尔的日程上都没有其他安排。 P281

”这和他们在1999年10月说要申请6 500个专利的新闻发布完全不同。 P282

而今天,它在《科学》杂志上宣布了这个目标的实现。 P284

两本杂志在关于测序文章上都有明确的规定。 P285

它们决定着什么该发表,什么不该。 P286

我们知道《科学》正在同塞莱拉进行磋商,如果它不违背原则的话,完全没有必要磋商。 P287

塞莱拉坚持要将它的数据同公共数据分开,而其他人同样可以进行效仿,这样一来就会出现将基因组序列分裂开来,而违背其作为一种科研工具的性质。 P288

于是我们必须选择一个基本的分隔点来冻结数据传输,以便实现我们的快速分析。 P289

总之,我赞成尽快的、简要的介绍,但是我也明白还存在一个更全面的问题。 P290

我们达成共识,将共同监督文章的完成,其中埃里克擅长写作,负责最后的定稿和协调工作。 P291

但是美国方面却很谨慎。 P292

这种对于防止数据再分配的限制,实际上就是杜绝那些不能对其进行法律起诉的用户看到数据。 P293

英格里德在孕育第一个孩子(也就是我们的第一个外孙),其间虽有些笨重,但仍很美丽。 P294

就像那些能够雇用得起高级律师的、能够承担昂贵的公关费用的人总是得势,至少他们的影响超出了事实本身。 P295

鲍勃和我继续赶往斯泰普尔福德,并在那里得到了达芙妮的热情迎接。 P296

幕间听到一个类似唱诗班的神父的歌声“他是序列之王……”,还有“我想约翰应该离开,因为……”,这是一项最令人惊异的荣耀:桑格中心的真人童话剧。 P297

人们总在问我下一步该怎么办,不过在我看来,我并没有轻松多少。 P298

这套数据包括来自人类基因组计划的对基因组的2.9倍覆盖,数据在计算机中是以被塞莱拉专家称作“虚拟读长”(faux reads)的碎片方式存储的。 P299

埃里克·兰德、理查德·德宾和菲尔·格林在各自分析之后都得出了相似的结论。 P300

由于我们认为塞莱拉的公关机器极有可能挑起事端转移注意力,为了安全起见,我和理查德·德宾在此前的星期三通告了伦敦的资深科学记者们。 P301

我仍躺在床上,渴望着摆脱严重的感冒困扰,星期五我已经足足难受了一整天。 P302

引用克雷格的话说:“我们没有足够的基因来证明生物决定论者的正确性。 P303

星期一的新闻发布会上发生了同样的事情。 P304

使基因组数据保持公开和免费的努力在2001年持续了整整一年。 P305

同一个时期,鲍勃·沃特斯顿、埃里克·兰德和我写了一个分析简报,说明塞莱拉在多大程度上使用人类基因组计划的数据来完成它在《科学》发表的文章中的两套基因组组装。 P306

受到塞莱拉公司的引导,许多评论员提出竞争加速了人类基因组计划的进程——有人甚至说提前了10年,这当然是错误的。 P307

我们得到了序列,并将其公之于众,不为任何个人或者公司所控制。 P308

宣称由于3万个基因太少而我们必须改变思维方式的论调,完全是基于这样的假设:编码我们所有的性状——从头发的颜色到你对足球疯狂的程度等,都会对应一个特有的基因。 P309

基因列表的真实性将会受到那些研究生物各个体系的科学家们的不断校正,它的作用只是帮助他们找到体系中的各个组分,仅此而已。 P310

许多控制基因是通过调节其他基因群的启动和关闭来发挥作用的,这样一个基因常常生成多个产物。 P311

让我们再重新考虑一下不同等位基因的不同重组方式所形成的巨大威力。 P312

但值得注意的是,在不知道一个人的真正表现之前,我们根本无法从基因型来预测他将来的健康情况和能力。 P313

有关于基因的最直接的应用当数诊断了。 P314

同样,有关变异的研究有利于药物治疗。 P315

在未来10年,我认为最重要、最实际的问题,就是能找到那些很难治疗的疾病的药物靶体。 P316

这样看来,要实现对基因的传递、释放、开启和关闭的控制比我们对系统本身进行研究难度要大得多。 P317

一般来说,如果父母对孩子有特别的期望,反而对孩子不利。 P318

当然,如果我们对“正常”的理解过于狭隘的话,就很容易对那些本应完全有能力生存的生命给予否定。 P319

一旦我们发现了基因,我们需要知道它们产生什么蛋白,了解它们表达的时间和位置。 P320

基因组中有些区域将能说明人类与其他物种的区别,到底是什么使我们成为人类。 P321

讲话结束的时候,弗朗西斯如往常一样拿起吉他,唱起一首献给人类基因组的歌。 P323

如今,既然已经应邀站在这里,我该说点什么呢?正如汤姆·莱赫(Tom Leherer)的慧言:如果一个人不会交流,那他至少应该学会闭嘴。 P324

在登录到塞莱拉公司数据库时,研究人员必须保证下载的数据仅供自己使用,不得将其再行传播。 P325

整个分子生物学就是要尽量详尽地了解生命的构成及其过程。 P326

基因组学的开端就得益于我们乐意迈出这一步,即承认要做出一个有效的模型,我们就得读取所有序列,找到所有基因。 P327

这时候,智慧生物真正的哲学矛盾就产生了。 P328

尽管我们目前尚未找到这些问题的最终答案,我并没有发现什么不满,事实上我们也许永远也不会。 P329

我们的经济体制正在阻碍我们进行负责任的选择,因为它们使我们将发现等同于技术,而又误以为唯利是图地利用知识不可避免。 P330

这就暗含着一个前提,即我们不是随时都在到处跑。 P331

人类基因组科学公司随着基因组研究所一起于1992年成立,5年后基因组研究所与公司脱离了关系。 P332

这种说法在我看来是很荒唐的。 P333

我早就意识到,要想利用道德甚至法律上的论点来找到公平的解决办法注定会失败。 P334

到一定时候,所有这些过度的活跃都会平息,但此刻还是充满了买彩票时每个人都渴望中奖的气氛。 P335

而目前,只能对这些改变授予专利,因为那才是具有发明意义的步骤。 P336

这项研究不仅是令人着迷的科学,也将在前进中推动医学发展。 P337

通常人们听到的“只有工业界才能对付大规模研究”的说法是错误的。 P338

当今研究机构所面临的商业压力和竞争压力非常令人担忧。 P339

这本书中所记述的事件仅是整个大场景中的一小部分。 P340

而减小贫富差距的鸿沟无疑是我们继续在这个世界上生存的唯一明智的道路。 P341

南非和巴西正在打与此相关的旷日持久的官司,同时如果它们胆敢在自己的案子上做得过火的话,就可能遭到贸易制裁的威胁。 P342

就像公司一样,这些组织也受到投资者的控制,与公司不同的是,其目的是伦理性的,而非营利性的。 P343

当然,在商品社会里,这是理所当然的。 P344

不管将会发生什么,希望没有人试图去改写历史。 P345

联系全人类的是我们的基因组——我们细胞中的丝线——DNA。 P346

出于这一理念,他极力支持中国作为发展中国家参与人类基因组计划,努力联合中国为保护人类基因组共同奋斗,并对中国的基因组科学给予了宝贵的、实质性的支持。 P347

good

标签